在微反應(yīng)器中的苯硼酸的合成

 

　　硼酸類化合物是有機(jī)化合物中極其重要的一類化合物，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，因而具備良好的生物活性和藥理作用[1-2]，被廣泛應(yīng)用于合成潛在的酶抑制劑、癌癥的硼中子俘獲治療法[3]和反饋控制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)聚合物，且硼酸基團(tuán)是鈴木反應(yīng)的重要活性基團(tuán)，化工中的應(yīng)用非常廣泛。

 

　　微反應(yīng)器因?yàn)槟軐?shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)溫度的精確控制、對(duì)反應(yīng)物料的精確配比以及瞬間混合，因而可以有效消除傳質(zhì)、傳熱的限制，避免因?yàn)槭軣岵痪鶆蚧蛘吲浔然旌喜痪鶆虻葞淼母狈磻?yīng)，而且微反應(yīng)器的可控流體性能可以使產(chǎn)物無需在反應(yīng)器內(nèi)停留太長(zhǎng)時(shí)間就流出反應(yīng)體系，因此可以抑制副反應(yīng)的發(fā)生，從而大大提升反應(yīng)的效率、產(chǎn)能和選擇性。同時(shí)因?yàn)槲⒎磻?yīng)器自身的密閉性可以使苯硼酸的合成反應(yīng)無需進(jìn)行額外的保護(hù)即可高效順利的進(jìn)行。本文介紹一種在微反應(yīng)器中進(jìn)行的苯硼酸合成。

 

　　1 實(shí)驗(yàn)原理

 

　　

 

 

 

　　圖一 實(shí)驗(yàn)原理

 

　　該反應(yīng)過程分為兩步:首先加入丁基鋰試劑生成中間體，然后中間體與加入的硼酸三異丙酯反應(yīng)。

 

　　2 工藝流程

 

　　反應(yīng)主要由進(jìn)料系統(tǒng)和反應(yīng)系統(tǒng)兩部分組成。底物和正丁基鋰通過柱塞泵打入微反應(yīng)器中，在微反應(yīng)器前半段中反應(yīng)完成后與加入的硼酸三異丙酯在微反應(yīng)器后半段反應(yīng)，得到產(chǎn)物。

 

　　

 

 

 

　　圖二 苯硼酸的的合成實(shí)驗(yàn)流程

 

　　3 實(shí)驗(yàn)過程

 

　　MRSF20的反應(yīng)溫度通過低溫冷卻液反應(yīng)浴進(jìn)行控制，通過反應(yīng)片上的熱電偶實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)溫度，反應(yīng)片內(nèi)部溫度變化為±3℃。

 

　　將反應(yīng)液和正丁基鋰溶液通過計(jì)量泵同時(shí)打入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器具有預(yù)換熱功能。物料經(jīng)過預(yù)換熱即可達(dá)到反應(yīng)所需溫度，通過調(diào)節(jié)計(jì)量泵流量和增減反應(yīng)片數(shù)量來控制停留時(shí)間，通過低溫冷卻反應(yīng)浴控制反應(yīng)溫度，兩種物料在微反應(yīng)器中迅速達(dá)到充分混合的效果，待反應(yīng)體系穩(wěn)定后于出料口取樣淬滅，用有機(jī)溶劑萃取后用液相色譜儀進(jìn)行分析。

 

　　用微反應(yīng)器將硼酸三異丙酯加入，通過調(diào)節(jié)計(jì)量泵流量和增減反應(yīng)片數(shù)量來控制停留時(shí)間，通過低溫冷卻反應(yīng)浴控制反應(yīng)溫度，待反應(yīng)完成后淬滅，調(diào)節(jié)pH值到6，用有機(jī)溶劑萃取，用液相色譜進(jìn)行分析。

 

　　4 結(jié)果與討論

 

　　在微反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度是一個(gè)非常重要的因素，溫度過高和過低都有可能導(dǎo)致反應(yīng)過度或者反應(yīng)不完全，因此選擇合適的反應(yīng)溫度非常重要。

 

　　表一 溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

 

　　

 

 

 

　　由表可見，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)收率先升高后降低，可能是因?yàn)榈蜏貢r(shí)反應(yīng)不完全，導(dǎo)致反應(yīng)收率低，而溫度過高后，反應(yīng)的副產(chǎn)物增多，導(dǎo)致反應(yīng)收率下降。

 

　　表二 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

 

　　

 

 

 

　　由表中可見，隨著反應(yīng)停留時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)收率先升高后降低，是因?yàn)橥Ａ魰r(shí)間不夠時(shí)反應(yīng)不完全，原料沒有反應(yīng)完，而停留時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)，反應(yīng)的副產(chǎn)物增多，導(dǎo)致反應(yīng)收率下降。

 

　　表三 微反應(yīng)器與釜式反應(yīng)器結(jié)果對(duì)比

 

　　

 

 

 

　　由表中可見，相較于釜式反應(yīng)器，微反應(yīng)器中苯硼酸合成反應(yīng)主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在四個(gè)方面:一是反應(yīng)溫度大大提高，由原來的-78℃提高到-40℃;二是反應(yīng)時(shí)間大大縮短，由原來的2.5h縮短到100s以內(nèi);三是是最終反應(yīng)收率由87%提高到90%;四是變釜式反應(yīng)為連續(xù)化生產(chǎn)。

 

　　5 結(jié)論

 

　　微反應(yīng)器內(nèi)苯硼酸合成反應(yīng)的反應(yīng)速率較為快速，結(jié)果表明微反應(yīng)器高效的傳熱能力和精確配比物料以及自身具有高度密閉性的特性可以有效加快反應(yīng)速度、提高反應(yīng)溫度，提升反應(yīng)收率，減少副反應(yīng)。在微反應(yīng)器中進(jìn)行的反應(yīng)100s左右即可完成，同時(shí)反應(yīng)溫度提升了30℃，收率提高到90%，比釜式反應(yīng)器增加了3%，同時(shí)變間歇反應(yīng)為連續(xù)化生產(chǎn)。

 

　　微通道反應(yīng)器的許多優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)相繼報(bào)道，例如：高通量、自動(dòng)化控制、提高原料利用率和產(chǎn)品選擇性。由于微通道反應(yīng)器持液量少，特別適用危險(xiǎn)系數(shù)高，難以操作的化學(xué)反應(yīng)，可大大提高生產(chǎn)的安全性。微通道反應(yīng)器技術(shù)應(yīng)用于工藝開發(fā)階段，可大大縮短新產(chǎn)品工藝開發(fā)周期，搶占市場(chǎng)先機(jī)，具有很大應(yīng)用前景。

 

　　參考文獻(xiàn)

 

　　[1] Hanson P R,Probst D A，Robinson R E，et al.Cyclic sul-fonamides via the ring-closing metathesis reaction[J].Tet-rahedron Lett，1999，40(26) : 4761- 4764.

 

　　[2] Chen L，F(xiàn)irooznia F，Gillespie P，et al.Aminotetrahydroin-dazoloacetic acids[P].US: 8，124，641，2012-2-28.

 

　　[3] Soloway A H,Tjarks W,Barnum B A,et al.The chemistry of Neutron Capture Therapy[J].Chem Rev,1998,98(4);1515-1519.